Intuition de départ
CBASS suit une logique de signalisation en deux temps : une CD-NTase synthétise un nucléotide cyclique (cGAMP, c-di-AMP, c-tri-AMP, c-AAA…) en réponse à l’infection phagique, et ce signal active un effecteur downstream (Cap4 pour le clivage ADN, NucC pour les complexes membranaires, CapV pour les phospholipases). Le parallèle eucaryote cGAS-STING utilise exactement la même architecture.
Or, l’étude pharmacologique de STING a montré qu’il est possible de concevoir des analogues de cGAMP qui se lient au domaine de reconnaissance sans déclencher la cascade aval. Ces leurres agissent comme antagonistes compétitifs. Cette stratégie a été productive en immuno-oncologie (agonistes) et en interféronopathies (antagonistes).
Hypothèse
Sur les effecteurs CBASS bactériens, les substitutions phosphorothioate ([S]-cGAMP, [S₂]-cGAMP) et les O-méthylations en position 2’ sur le ribose devraient :
- Préserver l’affinité de liaison à la poche allostérique de Cap4/NucC
- Bloquer l’isomérisation conformationnelle responsable de l’activation enzymatique downstream
- Résister à la dégradation par les phosphodiestérases bactériennes endogènes (durée d’action prolongée)
L’objectif ultime n’est pas une thérapeutique antibactérienne (CBASS protège la bactérie, pas l’inverse), mais l’identification de scaffolds chimiques transférables vers STING humain — où des antagonistes compétitifs sélectifs manquent cruellement à la pharmacopée.
Plan in silico (campagne V1)
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Modélisation des poches : récupérer les structures AlphaFold des effecteurs CBASS retenus (Cap4 =
P0DXA6, CdnG =Q89Y83) + structures PDB cristallographiques quand disponibles. Identifier les résidus d’interaction avec le ligand natif via Mol* + alignement avec les complexes STING-cGAMP. -
Énumération chimique : générer ~200 analogues virtuels via RDKit (substitutions phosphorothioate, modifications 2’-O, base-cap variations). Filtrer par règle de Lipinski adaptée aux nucléotides cycliques (Hattori 2020).
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Docking et MD courts (Bactaegion BYOK) : prédiction d’affinité par AutoDock Vina sur les 200 analogues. Top 30 hits → simulations MD 100 ns pour évaluer la stabilité du mode de liaison.
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Critère go/no-go : un hit doit (a) avoir un score Vina < −7 kcal/mol sur Cap4, (b) maintenir une RMSD ligand < 3 Å sur 100 ns, (c) ne pas adopter une conformation “activatrice” comparée au natif.
Limites et risques
- L’allostérie CBASS effecteur n’est pas parfaitement caractérisée cristallographiquement pour tous les types CBASS. Pour Type I et III, on est probablement dans l’extrapolation.
- Les analogues phosphorothioate ont une biodisponibilité notoirement faible chez les eucaryotes (charge nette, pas de transporteur dédié). La transposition vers STING humain demandera un travail de prodrugs significatif post-Bactaegion.
- Le risque off-target sur l’immunité innée humaine est sérieux : un agoniste STING accidentel déclencherait une interféronopathie. Le screen doit inclure un contrôle systématique anti-activation STING.
Liens vers le périmètre Bactaegion
Cette hypothèse touche directement la cible V1 CBASS (priorité translationnelle haute, modalité small molecule). Elle suit la stratégie inscrite dans la fiche famille : cribler des mimétiques stables non hydrolysables contre STING et effecteurs bactériens comme sondes.