Intuition de départ
Duncan-Lowey et al. (Cell 2023) ont caractérisé par cryo-EM le complexe supramoléculaire RADAR bactérien — une ATPase RdrA associée à une désaminase RdrB qui édite l’ARN double-brin (A→I, identique à ADAR1/ADAR2 humains). C’est l’un des parallèles fonctionnels les plus nets de tout l’arsenal anti-phage : la même chimie de désamination, le même substrat (dsRNA), des fold catalytiques structurellement superposables.
ADAR1 est une cible thérapeutique d’intérêt majeur :
- Son édition de transcrits Alu humains masque l’ARN endogène à MDA5, évitant une auto-immunité interférono-induite.
- Réduire son activité dans des cellules infectées expose les ARN viraux à MDA5, potentialisant la réponse interféron de type I — c’est un mécanisme antiviral host-directed propre.
- Des inhibiteurs ADAR1 sélectifs sont activement recherchés (essais cliniques Phase I récents : Synthekine, AIRNA, mais peu de hits validés).
Hypothèse
La conservation structurelle RdrB-ADAR1 (Duncan-Lowey 2023) est suffisante pour qu’un criblage virtuel sur RdrB bactérien identifie des scaffolds chimiques transférables vers ADAR1 humain. La cible n’est pas le site catalytique direct (notoirement difficile à drugger pour les désaminases) mais des poches allostériques :
- Interface RdrA-RdrB dans le complexe supramoléculaire — ADAR1 a un domaine de liaison dsRNA équivalent
- Site de reconnaissance du dsRNA — modulateurs compétitifs
- Surface de dimérisation du domaine désaminase
Un hit RdrB qui se transfère vers ADAR1 avec sélectivité > 5× vs ADAR2 (la paralogue cérébrale, dont l’inhibition serait toxique) serait une sonde pharmacologique de première classe pour la communauté.
Plan in silico
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Structures de référence :
- RdrB AlphaFold (
A0ABU8PPW6,A0AAN0NNX4) — vrais positifs RADAR selon UniProt - ADAR1 humain (PDB 6VFF, 5ED1, 5ED2) — structures cristallographiques du domaine désaminase + dsRBD
- ADAR2 humain (PDB 6VFF en complexe avec dsRNA — sélectivité)
- Cryo-EM RADAR complete (PDB 8UV4, Duncan-Lowey 2023) si dispo
- RdrB AlphaFold (
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Identification poches allostériques : FPocket / SiteMap sur les surfaces non-catalytiques de RdrB. Cibler en particulier les régions conservées avec ADAR1 (alignement structurel via Mol*).
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Criblage virtuel : bibliothèque ChEMBL drug-like (~2 M composés) docking AutoDock Vina sur 2-3 poches allostériques retenues. Top 1% redocking sur les poches ADAR1 équivalentes.
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Filtres de sélectivité et toxicité :
- Score docking sur ADAR2 (ratio > 5)
- Profil ADMET (DEREK, ADMET-AI) excluant cardiotoxicité hERG
- Pas de chevauchement avec inhibiteurs APOBEC (autres désaminases humaines essentielles)
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MD 100 ns sur les top 30 hits pour confirmer la stabilité conformationnelle des modes de liaison.
Limites et risques
- L’allostérie ADAR est mal caractérisée : les rares inhibiteurs publiés sont soit compétitifs (donc non-sélectifs), soit spéculativement allostériques sans validation mécanistique. La prédiction in silico des poches allostériques actives est notoirement bruyante.
- Le transfert RdrB → ADAR1 assume une conservation structurelle des sites allostériques au-delà du site catalytique. C’est plausible mais non garanti — les enzymes peuvent diverger plus sur les surfaces régulatrices que sur les sites actifs.
- L’inhibition d’ADAR1 a un risque d’auto-immunité important (cf. les patients déficitaires en ADAR1 qui développent des interféronopathies type Aicardi-Goutières). Un inhibiteur doit être utilisé en cure courte, en contexte d’infection aiguë — pas en modulation chronique. Le screen doit privilégier les hits réversibles et de durée d’action courte.
Liens vers le périmètre Bactaegion
Famille V1 RADAR (priorité translationnelle haute, modalité host-directed). Princeps Duncan-Lowey 2023 (Cell, DOI 10.1016/j.cell.2023.10.013). Stratégie alignée avec la fiche famille : alignement structurel RdrB-ADAR1, prioriser composés modulant l’édition ARN hôte pour exacerber la reconnaissance virale.
Note : cette piste est explicitement host-directed (cible ADAR1 humain), pas pathogen-directed. Elle s’inscrit dans la même catégorie que la piste Schlafen → SLFN11, où la protéine bactérienne sert de template chimique pour atteindre une cible humaine homologue.