Intuition de départ
Tal et al. (Cell 2021) ont caractérisé le système Pycsar — une famille de cyclases bactériennes qui synthétisent des pyrimidines cycliques (cCMP, cUMP) en réponse à l’infection phagique, en parallèle des purines cycliques de CBASS. La biologie humaine ne connaît à ce jour aucun équivalent canonique des signaux pyrimidiques cycliques : nos systèmes innés (cGAS-STING, RIG-I, MDA5) sont câblés sur cGAMP et 2’3’-cGAMP exclusivement.
Cette absence d’orthologue eucaryote est doublement intéressante :
- Espace chimique vierge — aucune sonde pharmacologique humaine exploitant cCMP/cUMP n’existe. C’est typiquement le genre de niche où les hits in silico Bactaegion peuvent générer une première publication significative.
- Activation potentielle des TLR — la littérature précoce sur les nucléotides extracellulaires (DAMP, PAMPs) suggère que les TLR3 (dsRNA) et TLR7/8 (ssRNA) pourraient être sensibles à des motifs pyrimidiques structurés. Une activation par cCMP/cUMP stables n’est pas exclue.
Hypothèse
Une bibliothèque d’analogues stabilisés de cCMP et cUMP, conçus pour résister aux phosphodiestérases humaines (PDE) :
- Substitutions phosphorothioate (S-cCMP, S-cUMP)
- 2’-O-méthyl sur le ribose
- Bases modifiées (5-méthyl-C, pseudouridine)
- Conjugaison lipophilique pour internalisation cellulaire (chaînes alkyle courtes, prodrugs ProTide)
devrait contenir au moins un activateur sélectif d’au moins une voie TLR humaine, sans recouvrement significatif avec l’axe cGAS-STING. Cette sélectivité ouvrirait :
- Adjuvants vaccinaux orthogonaux (utilité large-spectre)
- Immunomodulateurs pour patients en réponse interféron déficiente (HCV chronique, certaines auto-immunités)
- Outils de recherche pour disséquer les sous-réseaux innés humains
Plan in silico
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Structures Pycsar : récupérer AlphaFold des cyclases Pycsar identifiées (
P0DV24,P0DV28,P0DV40). Caractériser la poche catalytique et la spécificité de produit (cCMP vs cUMP vs hybrides). Comparer aux CD-NTases CBASS pour différentiation chimique. -
Énumération RDKit : ~150 analogues pyrimidiques cycliques. Filtre Lipinski + propriétés pharmacocinétiques estimées (LogP 1-3, PSA < 140, HBD < 5).
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Docking sur récepteurs humains :
- TLR3 (PDB 3CIY) — site dsRNA
- TLR7 (PDB 5GMH) — site ssRNA / petits ligands
- TLR8 (PDB 5WYZ) — site ssRNA
- cGAS humain (PDB 6BV8) — contrôle négatif sélectivité
Cible : score Vina < −7 sur ≥1 TLR ET > −4 sur cGAS (sélectivité).
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MD courts sur les top 20 hits, vérification de la stabilité du mode de liaison sur 100 ns.
Limites et risques
- L’hypothèse “TLR sensibles aux pyrimidines cycliques” est spéculative : la littérature actuelle indique surtout une reconnaissance TLR par ARN linéaire ou ADN simple-brin, pas par nucléotides cycliques individuels. Si tous les hits ratent les TLR, on retombe sur un projet d’antagonistes CBASS adjacent — pas mauvais, mais hors thèse Pycsar.
- Les PDE humaines (PDE1-11) sont diverses et certaines hydrolysent des analogues a priori stables. Le screen ADMET doit inclure une estimation de la demi-vie plasmatique simulée (logiciels DEREK, ADMET-AI).
- La synthèse chimique des cCMP/cUMP modifiés est non-triviale (les cycles 2’,3’ sont sensibles). Un partenaire compétent en chimie nucléotidique sera nécessaire en phase wet (DNDi-like, M4K Pharma, ou CRO académique).
Liens vers le périmètre Bactaegion
Famille V1 Pycsar (priorité translationnelle haute, modalité small molecule). Princeps Tal 2021 (Cell, DOI 10.1016/j.cell.2021.07.011). Stratégie alignée avec la fiche famille : modéliser la chimie produit-effecteur, cribler des analogues de cCMP/cUMP plus stables. Catalogue annoté + bibliothèque virtuelle.
Cette piste est complémentaire à CBASS mimétiques : elle vise explicitement à éviter le recouvrement cGAS-STING pour s’installer dans une niche immunitaire encore non desservie pharmacologiquement.