Intuition de départ
Thoeris est l’un des systèmes anti-phage les mieux caractérisés structuralement parmi ceux découverts par Doron et al. (Science 2018). Son senseur ThsB contient un domaine TIR — et ce domaine, lors de l’infection phagique, hydrolyse le NAD⁺ pour déclencher la mort altruiste cellulaire.
Ce mécanisme est fonctionnellement identique à celui de SARM1 (Sterile Alpha and TIR Motif containing 1), la seule NAD⁺-hydrolase à domaine TIR identifiée chez les vertébrés. SARM1 régule la dégénérescence axonale et participe à l’immunité antivirale innée : son activation dans les neurones lors d’une infection virale peut contribuer à la neuro-inflammation, et sa désactivation est étudiée en contexte de lésions axonales et d’infections neurotropes (West Nile, Zika).
Ce parallèle évolutif est remarquable : la même architecture TIR-NAD⁺-hydrolase a été conservée de la bactérie aux vertébrés pour signaler une menace génomique et orchestrer une réponse sacrificielle.
Hypothèse
La conservation fonctionnelle ThsB-SARM1 est suffisamment profonde pour que des composés identifiés comme modulateurs de l’activité NAD⁺-hydrolase de ThsB présentent une activité croisée sur SARM1 humain. ThsB, plus simple et plus accessible expérimentalement que SARM1 (pas de domaine SAM, structure plus petite), constitue un proxy criblable pour identifier des scaffolds chimiques initiatifs.
La cible biologique finale est SARM1 dans deux contextes :
- Antiviral neurotrope : inhiber l’activation de SARM1 pour limiter la neuro-inflammation dans les infections Zika/West Nile/SARS-CoV-2 (COVID-19 long)
- Neuroprotection : limiter la dégénérescence axonale induite par l’activation de SARM1 lors de lésions nerveuses associées à une infection
Questions expérimentales clés
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Conservation structurale : Aligner ThsB (structures AlphaFold disponibles, accession
P0CU62) contre les structures cristallographiques de SARM1 humain (PDB 7LCU, 7MK3). Identifier les résidus catalytiques conservés et les différences dans les poches allostériques. -
Divergence des poches : Y a-t-il des sites allostériques sur ThsB absents de SARM1, et vice-versa ? La spécificité d’un modulateur dépend de cette divergence.
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Profil de substrat : ThsB et SARM1 partagent-ils la même gamme de substrats NAD⁺ / NAD⁺ analogues, ou montrent-ils des préférences divergentes qui limiteraient le transfert chimique ?
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Activation vs inhibition : La stratégie recherchée est-elle d’inhiber SARM1 (neuroprotection) ou de potentialiser ThsB (défense bactérienne modèle) ? Les deux ont des justifications biologiques distinctes.
Limites et risques
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La conservation TIR-TIR est partielle : tous les domaines TIR ne sont pas des NAD⁺-hydrolases. ThsA et ThsB sont atypiques même parmi les TIR bactériens. Il ne faut pas surestimer la transférabilité structurale.
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SARM1 a un rôle pléiotrope complexe : son inhibition doit être temporelle et tissulaire. Un inhibiteur systémique chronique aurait probablement des effets sur l’homéostasie NAD⁺ dans les cellules non-neuronales. Seules des formulations locales (intrathécale) ou des activateurs conditionnels seraient pertinents cliniquement.
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ThsB est activé par un second messager bactérien (isomère du 3’,3’-cGAMP) qui n’a pas d’équivalent direct en cellule humaine. Le mécanisme d’activation de ThsB diffère donc de l’activation allostérique de SARM1 (par PKC, calcium, etc.), ce qui limite l’analogie au niveau mécanistique de l’activation.
Liens vers le périmètre Bactaegion
Famille V1 Thoeris (priorité translationnelle haute, système senseur-effecteur NAD⁺). Princeps : Doron et al. (Science 2018, DOI 10.1126/science.aar4120). Alignement NS-2 (hypothèses évaluables sur Bactaegion) et lien vers le J3 (contribution réelle via données Bernheim 2026).